結(jié)締組織病（CTD）是一組異質(zhì)性自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、特發(fā)性炎性肌�。↖IM）、干燥綜合征（SS）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）。多種CTD可累及肺間質(zhì)，導(dǎo)致彌漫性肺泡及其毛細(xì)血管功能單位的喪失，嚴(yán)重影響患者的生活及生存。
間質(zhì)性肺疾�。↖LD）是CTD最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，其中SSc和IIM伴發(fā)ILD的頻率較高。由于ILD疾病進(jìn)展過(guò)程快慢不一，治療時(shí)機(jī)的選擇成為難點(diǎn)；另外，缺乏治療CTD-ILD的前瞻性研究，且尚無(wú)特效藥物，所以CTD-ILD的治療面臨挑戰(zhàn)。目前主張多學(xué)科合作診療（包括風(fēng)濕科、呼吸科及影像科），治療方案主要包括糖皮質(zhì)激素（GC）、免疫抑制劑以及針對(duì)ILD的免疫抑制和抗纖維化治療。靶向生物制劑以及其他治療方法的應(yīng)用價(jià)值仍處于探索階段。
本文主要根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料及臨床試驗(yàn)的結(jié)果，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前瞻性、回顧性病例研究，對(duì)CTD-ILD治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。
病因及發(fā)病機(jī)制
CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，與遺傳和環(huán)境因素引發(fā)的免疫失調(diào)/炎癥及隨后的纖維化關(guān)系密切。此病理基礎(chǔ)涉及多種細(xì)胞及細(xì)胞成分，它們之間的相互作用決定了纖維化的進(jìn)展趨勢(shì)及嚴(yán)重程度。感染、理化因素或炎癥等引起肺泡上皮損傷，活化毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起單核－巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等浸潤(rùn)肺間質(zhì)及肺泡腔；整合素、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等細(xì)胞因子及免疫華佗鎖精丸怎么樣球蛋白共同介導(dǎo)/驅(qū)動(dòng)，促進(jìn)肺間充質(zhì)細(xì)胞、膠原纖維、原纖維絲等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分抵抗炎癥和損傷；同時(shí)激活固有成纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)局部促纖維化的微環(huán)境，通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）等通路募集循環(huán)中的成纖維細(xì)胞及其他祖細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞；最終啟動(dòng)纖維化為主的修復(fù)過(guò)程。
目前尚無(wú)關(guān)于開(kāi)始CTD-ILD治療的循證指南。Goh等人提出，HRCT肺部受累＞20%，需要免疫抑制治療；無(wú)法確定纖維化程度時(shí)，應(yīng)由肺功能（FVC下降≥10%；或FVC下降在5%～10%之間同時(shí)DLCO下降≥15）來(lái)決定。在一項(xiàng)大于3000人的觀察研究（EUSTAR）中，F(xiàn)VC%＞50%的SSc-ILD患者，未治療的情況下，肺功能僅輕微下降。所以，對(duì)病情進(jìn)展緩慢的患者僅常規(guī)隨訪，而HRCT表現(xiàn)為磨玻璃混濁或肺功能檢查（PFTs）惡化的進(jìn)展性ILD患者，則需要強(qiáng)化治療�？傊�，根據(jù)肺部疾病的嚴(yán)重程度、持續(xù)進(jìn)展的證據(jù)和CTD處于病程早期，判斷疾病可能進(jìn)展時(shí)，應(yīng)保證開(kāi)始治療。
藥物治療
01
糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑
GC在CTD-ILD中的療效有爭(zhēng)議，仍然是經(jīng)驗(yàn)性使用。pSS-ILD、SLE-ILD首選GC與嗎替麥考酚酯（MMF）或環(huán)磷酰胺（CYC）聯(lián)合。
急性重型IIM-ILD或表現(xiàn)為彌漫性肺泡出血或組織機(jī)化性肺炎（OP）的ILD需大劑量的GC�？拱滨；鵷RNA合成酶抗體陽(yáng)性的抗合成酶綜合征（ASS）患者對(duì)GC反應(yīng)明顯。GC主要用于急性炎癥細(xì)胞滲出期的治療，對(duì)纖維化的效果欠佳，常與免疫抑制劑聯(lián)合使用。因長(zhǎng)期GC治療SSc-ILD有腎危象的危險(xiǎn)，不支持在SSc-ILD中廣泛使用，SSc-ILD一線治療可選擇MMF。
CYC用于進(jìn)展期SSc-ILD及DM/PM-ILD，但由于白細(xì)胞減少和血尿等不良事件，建議靜脈注射CYC治療6～12個(gè)月，然后華佗鎖精丸多少錢一盒36粒MMF或硫唑嘌呤（AZA）維持。MMF比CYC耐受性好且更安全。另外，環(huán)孢素（CsA）和他克莫司可作為難治性ASS-ILD的一線治療�？傊�，GC與免疫抑制劑聯(lián)合具有治療CTD-ILD的重要價(jià)值，不僅可以彌補(bǔ)單藥治療的不足，還可提高患者的治療效果，減輕不良反應(yīng)。
02
抗纖維化治療
2.1 尼達(dá)尼布
尼達(dá)尼布（Nintedanib）是一種針對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）通路的胞內(nèi)酪氨酸激酶受體抑制劑。這些通路通過(guò)激活炎癥細(xì)胞、刺激纖維增生和血管重建，參與ILD的病理學(xué)變化。在SSc動(dòng)物模型中，尼達(dá)尼布靶向酪氨酸激酶受體，影響SSc肺纖維化的基本過(guò)程，降低纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞－肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，降低血管壁厚度和減少閉塞血管數(shù)量，使扭曲的肺血管結(jié)構(gòu)正�；�
而在臨床試驗(yàn)中，一項(xiàng)III期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究（SEN-SCIS試驗(yàn)），52周隨訪，近半數(shù)患者同時(shí)接受MMF治療，Nintedanib+MMF組的FVC變化率為－40.2mL/年，安慰劑+MMF組為－66.5mL/年；單純尼達(dá)尼布和單安慰劑組患者相應(yīng)的年下降率分別為63.9mL和119.3mL。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（IN-BUILD）也強(qiáng)調(diào)了尼達(dá)尼布在進(jìn)展性ILD中具有減慢FVC年下降率的作用。尼達(dá)尼布常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)尼達(dá)尼布用于治療SSc-ILD，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定治療的SSc-ILD類型，以及其他可適用的CTD-ILD。
綜上，尼達(dá)尼布具有延緩肺功能惡化的重要作用，聯(lián)合MMF治療進(jìn)展性SSc-ILD效果大于單藥。
2.2吡非尼酮
吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）的化學(xué)式為5甲基-1-苯基-2-1氫吡啶酮，是一種生物合成分子，可下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β和腫瘤壞死因子（TNF）-α，抗炎抗纖維化，抑制膠原合成，減少成纖維細(xì)胞增殖。兩項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)（CA-PACITY和ASCEND）顯示PFD可減緩特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者肺功能的下降。最常見(jiàn)的不良事件是皮疹和胃腸道癥狀。國(guó)內(nèi)一例54歲SLE-ILD患者成功使用強(qiáng)的松和PFD進(jìn)行治療，干咳呼吸困難明顯改善。
PFD聯(lián)合MMF治療SSc-ILD的16周的開(kāi)放標(biāo)簽II期試驗(yàn)（LOTUSS）顯示出可接受的耐受性。另一項(xiàng)研究中，19例CTD-ILD患者接受PFD治療3個(gè)月，HRCT證實(shí)患者耐受性良好。所以，PFD是SSc-ILD、SLE-ILD患者新的治療補(bǔ)充，其可能適用于更多類型的CTD-ILD。
造血干細(xì)胞移植
鑒于SSc-ILD的預(yù)后較差，缺乏靶向治療，自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）成為了一種潛在有效的細(xì)胞治療方法。三項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)比了HSCT與CYC的療效。一項(xiàng)美國(guó)的單中心研究（ASSIST試驗(yàn)）結(jié)果顯示，與靜脈注射CYC6個(gè)月相比，HSCT在改善FVC和減少肺病變體積方面更為有效。
歐洲和加拿大的一項(xiàng)多中心研究（ASTIS試驗(yàn)）比較了156例早期彌漫性SSc患者ILD的HSCT和CYC脈沖治療。第一年，HSCT治療相關(guān)的死亡率增加（8例死亡；10.1%），HSCT相關(guān)的死亡的主要原因?yàn)楦腥�；但長(zhǎng)期無(wú)事件生存率和總生存率得到顯著改善。在兩年的隨訪中，HSCT治療顯著改善了肺活量。這兩項(xiàng)試驗(yàn)均采用非清髓性自體造血干細(xì)胞移植。
而北美多中心研究（SCOT試驗(yàn)）進(jìn)行了全身照射的骨髓消融術(shù)，然后用CD34+選擇性自體移植物重建，與CYC治療1年進(jìn)行比較，SSc患者獲得了長(zhǎng)期的益處，治療相關(guān)的死亡和移植后使用DMARDs的比率低于非清髓性移植。EULAR的最新指南推薦，HSCT適用于有器官衰竭風(fēng)險(xiǎn)的中度快速進(jìn)展的SSc-ILD患者，并建議在專門的治療中心進(jìn)行移植。
其他治療
靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）建議用于嚴(yán)重的難治性ILD，或?qū)γ庖咭种苿┯薪傻幕颊�。血漿置換對(duì)急性加重的CTD-ILD也有積極作用。
肺移植是終末期CTD-ILD患者最后的選擇。加拿大1例肺結(jié)節(jié)病伴急性加重呼吸衰竭的患者，通過(guò)機(jī)械通氣或膜外氧合成功過(guò)渡35天直到移植手術(shù)，術(shù)后5個(gè)月一般狀態(tài)良好。但回顧性分析提示，肺移植后的患者生存率沒(méi)有明顯改善。
一些關(guān)于IPF患者補(bǔ)充氧和肺康復(fù)的研究，發(fā)現(xiàn)肺功能的鍛煉對(duì)呼吸困難和生活質(zhì)量的改善有短期益處。運(yùn)動(dòng)干預(yù)包括步行、上下肢力量訓(xùn)練和呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。吸氧是否可改善呼吸困難和呼吸運(yùn)動(dòng)能力存在爭(zhēng)議。
展望
CTD導(dǎo)致的ILD的確切機(jī)制仍不清楚，尚未與不同CTD間的致病機(jī)理相結(jié)合。一項(xiàng)研究分析了單核細(xì)胞群在ILD肺組織中的表型以及它們從血液到肺的募集過(guò)程，對(duì)19例CTD-ILD患者和22例對(duì)照者的血液和肺組織標(biāo)本進(jìn)行免疫熒光和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)單核細(xì)胞的定位和豐度。結(jié)果表明：（1）與對(duì)照組相比，ILD組循環(huán)單核細(xì)胞增加；（2）組織中單核細(xì)胞的豐度與肺功能呈負(fù)相關(guān)；（3）ILD患者血漿和肺組織中，膜結(jié)合型趨化因子（主要包括CCL2和CX3CL1）濃度均升高。這些趨化因子與纖毛支氣管上皮細(xì)胞共定位，產(chǎn)生向肺的趨化梯度，從而驅(qū)動(dòng)CX3CR1+巨噬細(xì)胞向肺遷移，活化的單核/巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)失調(diào)中起著關(guān)鍵作用，使局部纖維化過(guò)程得以持續(xù)。
其他研究發(fā)現(xiàn)，在SSc患者單核/巨噬細(xì)胞激活，分泌CCL18增加。CCL18可激活淋巴細(xì)胞，在機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞膠原的合成，進(jìn)而促進(jìn)肺纖維化，導(dǎo)致肺功能下降，血清中CCL18濃度明顯升高與肺纖維化重塑相關(guān)。此外，在活化的巨噬細(xì)胞上還有葉酸受體-β的表達(dá)。在博萊霉素（BLM）誘導(dǎo)的ILD小鼠模型中，肺內(nèi)葉酸受體-β的表達(dá)，比對(duì)照組增加了3～4倍。其水平的高低與肺重塑及疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。因此，單核/巨噬細(xì)胞活化和相關(guān)受體的表達(dá)及趨化因子有望成為CTD-ILD治療的新靶點(diǎn)。
溶血磷脂酸（LPA）是一種小型生物活性脂質(zhì)介質(zhì)，在小鼠模型中對(duì)肺和真皮纖維化的發(fā)展具有重要作用。LPA1受體拮抗劑，針對(duì)早期SSc患者的II期（SAR100842）臨床試驗(yàn)表明，其可降低改良的Rodnan皮膚評(píng)分，并且具有良好的安全性和潛在的臨床療效。另外，在IPF患者中開(kāi)展的IIa期研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生LPA酶的自分泌運(yùn)動(dòng)因子（ATX）的抑制劑（GLPG1690）具有阻斷肺纖維化的作用，并耐受性良好。
另外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也使ILD的治療充滿希望。芳烴受體（AhR）信號(hào)被色氨酸衍生物等多種配體激活后可引起自身免疫反應(yīng)。在博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射天然AhR配體的實(shí)驗(yàn)組小鼠的可溶性膠原含量顯著低于對(duì)照組，CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的數(shù)量明顯升高，CD4+IFNγ+和γδ+IL-17A+T細(xì)胞減少，而T、B、NK細(xì)胞總數(shù)未受影響。AhR信號(hào)的刺激通過(guò)增加Treg和抑制T細(xì)胞亞群來(lái)減輕肺纖維化。其他新的抗纖維化藥物治療SSc-ILD，包括內(nèi)皮抑素-1衍生肽及單克隆CTGF抗體尚在研發(fā)階段。
總結(jié)
本綜述中引用的研究，多數(shù)關(guān)于SSc-ILD，且臨床試驗(yàn)較成熟，而其他CTD的前瞻性研究少，所以可以將SSc-ILD的經(jīng)驗(yàn)擴(kuò)展至多數(shù)CTD-ILD。判斷患者的病情需考慮臨床和功能損害、生理或影像學(xué)進(jìn)展、潛在CTD或其他合并癥、患者年齡和ILD病程以及長(zhǎng)期治療和監(jiān)測(cè)。對(duì)早期CTD-ILD應(yīng)密切觀察，定期行HRCT或PFTs，可以有效地判斷肺功能受損。但是，仍需要更多的臨床研究來(lái)探索新的方法以區(qū)分穩(wěn)定性或進(jìn)展性ILD。
治療方面，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑在臨床中應(yīng)用相對(duì)廣泛�？估w維化藥物特別是尼達(dá)尼布和比菲尼酮已成為CTD-ILD有前途華佗鎖精丸多少錢一盒的治療選擇。造血干細(xì)胞移植及有效的肺功能訓(xùn)練等治療有望使更多難治性重型患者受益。根據(jù)CTD-ILD發(fā)病機(jī)制及不同藥物功能特點(diǎn)的深入研究，巨噬細(xì)胞及其活化受體、趨化因子、CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞、生物活性介質(zhì)、AhR信號(hào)通路等途徑的抑制可為CTD-ILD的治療提供新的思路。新的治療靶點(diǎn)逐漸涌現(xiàn)，并在未來(lái)顯著改善患者的預(yù)后。
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